Aan het woord: prof. dr. Bart van de Sluis

Genetisch onderzoek naar leververvetting en hart- en vaatziekten

‘In Nederland heeft meer dan vijftig procent van de bevolking overgewicht. Dat is een groot probleem, dit kan namelijk vetopstapeling in de lever veroorzaken en hierdoor de kans op hart- en vaatziekten, leverschade en leverkanker vergroten. De verhoogde kans op hart- en vaatziekten komt vooral door verhoging van verschillende soorten vetten in het bloed, zoals cholesterol en triglyceride. Ondanks het nationaal preventie-akkoord en alle voorlichtingen om overgewicht aan te pakken, zien we geen daling in het aantal mensen met overgewicht.

De kosten van hart- en vaatziekten zijn zeer hoog voor de maatschappij. Er zijn medicijnen zoals statines die helpen om cholesterol in het bloed te verlagen, maar een aantal mensen heeft last van bijwerkingen en statines blijken ook niet goed te werken in het verlagen van specifieke vetten, zoals triglyceriden. Andere goede medicijnen om cholesterol in het bloed te verlagen zijn helaas zeer duur. Daar komt bij dat je vroegtijdig moet starten met het reduceren van vetten in het bloed om de kans op hart- en vaatziekten op latere leeftijd te verlagen. Dit betekent dat je eigenlijk al op relatieve jonge leeftijd de vetten in je bloed regelmatig zou moeten laten controleren.

Vanwege het groot maatschappelijk en economisch probleem is onderzoek met proefdieren naar vethuishouding gerechtvaardigd. Muizen zijn erg geschikt om vethuishouding in detail te bestuderen. Veel processen en genetische componenten die betrokken zijn bij vethuishouding, zijn hetzelfde tussen mens en muis. Ook zijn muizen zeer geschikt om hun genetisch materiaal aanpassen om de vergelijkbaarheid met mensen te vergroten. Met genetische aanpassingen kan je bepaalde genetische eigenschappen inactiveren of juist actiever maken. Vervolgens kan je nagaan wat dat doet met de vethuishouding. Zo vergaar je kennis om nieuwe medicijnen te ontwikkelen.

Om een ziekteproces na te bootsen, is een genetische aanleg niet altijd voldoende. Daarom krijgen de muizen soms ook nog een dieet met veel vet en suikers. Je kan dit vergelijken met een dieet dat bestaat uit een hamburger, friet en frisdrank. Dat verdragen de dieren prima; net als mensen vinden ze het lekker. Ze ontwikkelen dan leververvetting en hart- en vaatziekte, maar dat zijn aandoeningen waar de dieren geen last van hebben. De last die ze tijdens een experiment ondervinden is matig, vergelijkbaar met de pijn of stress die je ervaart bij een vaccinatie of het afnemen van bloed.

Voor de genetische modificatie gebruiken we een relatief nieuwe techniek, genaamd CRISPR/Cas. Je kan deze techniek vergelijken met een schaartje waarmee je een stukje uit het DNA knipt om het vervolgens weer aan elkaar te laten plakken op de gewenste manier. Hierdoor kan je de genetische informatie heel specifiek aanpassen. We passen deze techniek toe in muizen-embryo’s die vervolgens geboren worden en de genetische verandering doorgeven aan hun nageslacht. Je krijgt dan een muizenstam met een specifieke, overerfbare genetische verandering. Maar dat betekent dus wel dat je die stam in stand moet blijven houden. Je moet blijven fokken met deze dieren, zelfs als het onderzoek even stop wordt gezet omdat je de data van vorige experimenten nog aan het analyseren bent.

Om dit probleem te voorkomen, werken we de laatste jaren steeds vaker met somatische genetische aanpassingen, een nog nieuwere methode. Dat werkt ook met CRISPR/Cas, maar deze techniek passen we toe bij volwassen dieren. De genetische verandering wordt dan niet doorgegeven aan het nageslacht. Het voordeel is dat je al binnen een half jaar ziet of de genetische verandering een effect heeft op het proces dat je bestudeert. Hierdoor kan je snel beslissen of je door wilt gaan met het bestuderen van deze specifieke genetische verandering in jouw onderzoek. Op onze afdeling passen we deze methode al bij bijna de helft van de onderzoeksprojecten toe. Omdat het snel en efficiënt is, maar ook omdat je er veel muizen mee kunt besparen. Het totaal aantal dieren dat je nodig hebt voor het onderzoek gaat omlaag, omdat je niet meer verschillende muizenlijnen in stand moet houden.

Minder dierproeven, iedereen juicht dat toe, ook elke onderzoeker. Vaak worden celkweken als alternatief genoemd, cellen die je laat groeien in een kweekvaatje in het laboratorium. Ook wij gebruiken dit alternatief voor dierproeven steeds vaker, maar zoals processen in de cellen in een kweekvaatje worden gereguleerd, zo gaat het niet altijd in een levend organisme. Cellen ontwikkelen zich in een levend wezen nu eenmaal anders dan in een kweekvaatje, onder andere omdat ze in contact staan met andere celtypen, organen en bloed met daarin voedingstoffen en hormonen. Daar komt bij dat onze vethuishouding ook gereguleerd wordt door het dag-nachtritme, dat heb je in een celkweek niet. Om onze kennis en het ontwikkelen van medicijnen en behandelingsmethodes te verbeteren hebben we helaas nog dierproeven nodig… dat is een realiteit die we onder ogen moeten zien.’